Sous la domination romaine, il semblerait qu’une petite partie de la cité se situe à l’est du 6ème arrondissement actuel. Lorsque la population se réfugia sur l’ile de la Cité protégé par une enceinte, la cité fut remplacée par les vignes et les carrières. En 543, Childebert, fils de Clovis, poussé par la conversion au christianisme de sa dynastie, fonda une basilique sous la double protection de saint Vincent et de la sainte Croix, actuel Abbaye de Saint-Germain-des-Prés. Au 12ème siècle, l’enceinte de Philippe Auguste délimite Paris en incluant le quart nord-est de l’actuel arrondissement.
L’achèvement du Pont-Neuf au 17ème siècle permet de relier les deux rives de la Seine. Le palais du Luxembourg fut commandé à l’architecte Salomon de Brosse par Marie de Médicis. Autre monument prestigieux du quartier, l’église Saint-Sulpice. Jugée trop petite, il est décidé de la reconstruire dans l’idée de rivaliser avec la cathédrale Notre-Dame. Au milieu du 19ème siècle, le préfet Haussmann modifia le secteur de Saint-Germain-des-Prés avec la grande croisée parisienne entre le boulevard Saint-Germain et le boulevard Saint-Michel. La rue de Rennes devait faciliter le passage entre la gare Montparnasse côté Paris 15 et la gare de l’Est.