C’est un arrondissement jeune par son histoire. Seule une petite partie au nord des Boulevards (Pasteur, Garibaldi et Grenelle) est intégré à l’enceinte des Fermiers Généraux au 18ème siècle. Sous Louis-Philippe, l’enceinte de Thiers englobe l’ensemble du 15ème arrondissement dans les limites actuelles. A la limite du 6ème arrondissement, l’hôpital Necker a été édifié en 1778 à l’initiation de l’épouse du directeur général des finances de Louis XVI, Jacques Necker. Initialement, il avait pour vocation de « soigner les malades avec toutes les attentions et la plus tendre humanité » en n’en couchant un seul par lit. Le second hôpital des « Enfants Malades » a lui été construit en 1802 à destination des enfants âgés de moins de 15 ans.
En 1859 la Gare de Paris-Montparnasse est inaugurée. Fondé en 1886 par Louis Pasteur, l’Institut Pasteur a pour objectifs de devenir un centre de recherche pour les maladies infectieuses, un centre d’enseignement et un dispensaire pour le traitement de la rage qui sévit à l’époque. C’est à la suite de la seconde guerre mondiale que l’arrondissement se transforme. Les alentours de la gare Montparnasse se métamorphosent et deviennent un quartier d’affaires et de commerce. Dans les années 1970, des tours de grandes hauteurs sont édifiées en bordure de seine, autour du centre commercial Beaugrenelle (qui sera rénové au début du 21ème siècle) : c’est la naissance du quartier Front-de-Seine. A la place des anciennes usines Citroën, le parc André Citroën offre un nouvel espace vert. A proximité, l’hôpital européen Georges Pompidou est le dernier né des hôpitaux parisiens. Non loin, l’installation récente de « l’Hexagone Balard », nouveau ministère des Armées, apporte un nouveau dynamisme à ce secteur.
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